Năm 219, Quan Vũ bắc phạt, tấn công Phàn Thành, giành chiến thắng trước quân của Tào Nhân. Phàn Thành không vẫn còn nằm trong tay quân Tào, Quan Vũ xua quân vây thành, tình hình nghiêm trọng đến nỗi Tào Tháo muốn bỏ quốc đô Hứa Xương chạy về phía bắc, Tuy nhiên, Tôn Quyền, bực mình vì những hành động khiêu khích của Quan Vũ trước đó (bao gồm cả việc cướp lấy lương thực của Quyền để dùng cho chiến dịch bắc phạt), nắm lấy cơ hội này, sai Lã Mông cất quân dùng kế áo trắng qua đò mà đánh vào Kinh Châu. Hai tướng My Phương và Phó Sĩ Nhân bất bình với Quan Vũ, bèn dâng Giang Lăng và thành Công An cho Tôn Quyền. Quan Vũ hạ lệnh giải vây Phàn Thành rút lui về Kinh châu, mới biết Giang Lăng và Công An đã mất, phải chạy về Mạch Thành(Phía đông nam đường từ Hồ Bắc tới Đương Dương). Tháng chạp năm 219, Tôn Quyền sai người dụ hàng Quan Vũ. Quan Vũ giả vờ đầu hàng, nhưng lại dẫn 10 kỵ quân chạy tới Lâm Thư nằm ở tây bắc Tương Dương thì bị tướng Ngô là Chu Nhiên và Phan Chương bắt mang về[15][17]. Từ đó Đông Ngô khống chế toàn bộ phía nam sông Trường Giang, gồm Kinh châu và Dương châu.

Tôn Quyền giết chết Quan Vũ, sai người mang đầu ông đến Lạc Dương nộp cho Tào Tháo[18]. Tào Tháo hậu táng cho Quan Vũ, lại phong Tôn Quyền làm Phiêu kị tướng quân, Kinh châu mục, tước Nam Xương hầu, nhằm làm Lưu Bị thù hận Tôn Quyền[19].

Sau khi Tào Tháo chết năm 220, Tào Phi buộc Hiến Đế thiện vị cho mình, kết thúc 400 năm của Nhà Hán và lập ra Tào Ngụy[20][21][22]. Tôn Quyền không ngay lập tức quyết định xưng thần với Ngụy hoặc là chống lại Ngụy, mà chờ một thời gian để xem xét tình thế; ngược lại, đầu năm 221, Lưu Bị xưng là hoàng đế, lập ra nhà Thục Hán[22]. Ngay lập tức, Lưu Bị điều quân tấn công Tôn Quyền để trả thù Quan Công[22]. Sau những nỗ lực cầu hòa không được Lưu Bị đáp lại, lo sợ Ngô sẽ bị tấn công từ hai phía, Tôn Quyền quyết định xưng thần với Tào Ngụy. Cố vấn của Tào Phi là Lưu Diệp khuyên ông này không nhận lễ chư hầu của Ngô — thay vào đó cũng cử quân tấn công Tôn Quyền từ phía bắc, rồi cùng Thục phân chia lãnh thổ, sau đó nhân khi Thục diệt Ngô đâm ra mệt mỏi liền tiến công bất ngờ mà diệt Thục. Nhiều sử gia coi lựa chọn của Tào Phi sẽ là quyết định định mệnh – đó là thời cơ có một không hai để Ngụy có thể thống nhất Trung Quốc, và thực tế trong tương lai cơ hội thuận lợi này không trở lại nữa. Nhưng Tào Phi, không theo lời của Lưu Diệp, ngày 23 tháng 9 221 đã tấn phong cho Tôn Quyền là Ngô vương và gia phong cho cửu tích.

Năm 222, trong trận Di Lăng, tướng của Tôn Quyền là Lục Tốn đại phá quân của Lưu Bị, chấm dứt cuộc xâm lược của Thục. Nước Thục về sau không còn là mối đe dọa đối với Tôn Quyền nữa. Cuối năm này, khi Tào Phi lệnh cho Tôn Quyền gửi thái tử Tôn Đăng đến Ngụy Đô Lạc Dương làm con tin (để bày tỏ lòng trung thành), Tôn Quyền từ chối và tuyên bố độc lập (bằng việc cải nguyên), lập ra nhà Đông Ngô. Tào Phi xuất quân đánh Ngô quốc, nhưng quân Ngụy bị quân Ngô đánh bại vào đầu năm 223, nước Ngô được an toàn. Khi Lưu Bị qua đời vào cuối năm đó[23], em trai của Gia Cát Cẩn là Gia Cát Lượng, người nhiếp chính cho con trai và người thừa kế của Lưu Bị là Lưu A Đẩu, tái lập liên minh với Tôn Quyền[24]:19, và hai bên vẫn duy trì liên minh này cho đến khi Thục bị diệt vong vào năm 263.